华东医药控股子公司道尔生物自主研发的EGFR T-cell engager前药项目亮相ESMO 2025大会

T 细胞衔接器（T-cell engagers, TCEs）在实体瘤治疗中始终面临着严峻挑战，包括on-target off-tumor毒性、细胞因子释放综合征（CRS）以及免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。肿瘤微环境（TME）激活型 TCE 前药是解决这些难题的一种潜在策略。

本研究报道了道尔生物自主开发的靶向EGFR的TCE前药——DR510的临床前研发工作。DR510采用一种专有的可切割底物连接肽（cleavable substrate linker），以及特异性中和SP34来源的抗CD3 抗体的VHH作为活性屏蔽结构域（VHH masking domain, VHHm）。通过VHHm与aCD3 scFv的非共价结合，可以同时“锁定”EGFR Fab片段的构象，以实现对EGFR Fab和aCD3 scFv的双重活性屏蔽。另外，VHHm的N端融合了延长半衰期的白蛋白结合域（albumin-binding domain, ABD）。在TME中，通过单一位点的切割即可激活TCE并释放ABD-VHHm，提高治疗活性，也确保外周脱靶毒性降至最低。

在临床前所有肿瘤模型中，DR510在等摩尔剂量下（0.066~0.2 mg/kg）对肿瘤生长的抑制效果均优于另一种临床阶段的同靶点前药。在食蟹猴预毒理实验中，DR510 在 0.65 mg/kg 和 1.3 mg/kg 剂量下表现出良好的药代动力学特征及耐受性，仅观察到轻微的IL-6升高，表明其 CRS 发生风险极低。

DR510基于道尔生物专有的Accubody®技术平台开发，该平台无需为实现双重屏蔽而筛选不同的屏蔽多肽，这一特点使其有别于此前报道的多数TCE前药。DR510的独特双重掩蔽设计在疗效与安全性之间取得了关键的平衡。基于临床前数据，DR510 目前正计划推进临床转化，用于治疗 EGFR 阳性的实体瘤。

EGFR 广泛表达于多种实体瘤中，是介导肿瘤生长和转移的关键信号通路。但目前尚未有EGFR TCE药物上市，鉴于免疫治疗在肿瘤领域的巨大潜力，道尔生物将全力推进DR510的临床研发，致力于开发创新的肿瘤治疗方案，以满足迫切的临床需求。